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生命在于運(yùn)動(dòng)，免疫在于平衡。4-1BB激活型抗體藥物作用機(jī)制研究取得進(jìn)展
生命在于運(yùn)動(dòng)，免疫在于平衡。一個(gè)健康的個(gè)體體內(nèi)的免疫細(xì)胞足以消滅體內(nèi)不斷出現(xiàn)的病變細(xì)胞，這其中就包括一些可能會(huì)發(fā)生癌變的細(xì)胞。T細(xì)胞是機(jī)體所有抗腫瘤免疫體系的主力軍，而腫瘤往往能夠逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視，讓T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞“視而不見”，甚至有時(shí)候腫瘤細(xì)胞近在眼前，卻又對(duì)它無能為力，只能“袖手旁觀”。T細(xì)胞的活性很大程度上受到“陰”“陽(yáng)”兩類分子的調(diào)節(jié)，也就是抑制型和激活型“免疫檢查點(diǎn)”分子。4-1BB（CD137）是T細(xì)胞表面一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFR），含有4-1BB信號(hào)的嵌合抗原工程化T細(xì)胞（CAR-T）被廣泛應(yīng)用于各種靶點(diǎn)細(xì)胞治療的研究和臨床應(yīng)用當(dāng)中。
不僅如此，目前已經(jīng)有多種4-1BB激活型抗體進(jìn)入臨床研究階段，包括百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的urelumab 抗體和輝瑞公司(Pfizer)的utomilumab 抗體，這些抗體單獨(dú)或與其它腫瘤治療方法聯(lián)合使用，能夠顯著提高腫瘤治療效率。因此，對(duì)4-1BB與其配體及激活型抗體作用機(jī)制的研究，不僅能夠闡明其激活機(jī)制，而且對(duì)于4-1BB為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療性藥物的開發(fā)具有重要價(jià)值。
近日，微生物所高福院士、田波院士團(tuán)隊(duì)以及聯(lián)合蘇州醫(yī)工所高山研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際期刊Cell Report雜志發(fā)表了題為”Limited Cross-Linking of 4-1BB by4-1BB Ligand and the Agonist Monoclonal Antibody Utomilumab”的研究論文。研究報(bào)道了關(guān)于4-1BB與配體及激活型抗體作用機(jī)制的重要研究成果。文章闡明了4-1BB與其配體和激活型抗體作用模式，對(duì)于理解4-1BB分子活化的分子基礎(chǔ)及激活型抗體的作用機(jī)制具有重要意義，并為開發(fā)以4-1BB為代表的激活型免疫檢查點(diǎn)抗體藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，4-1BB 與4-1BBL 作用模式屬于經(jīng)典的TNF-TNFR結(jié)合模式，4-1BBL 以三聚體的形式結(jié)合三個(gè)4-1BB 單體分子（mono-4-1BB），表明單體形式的4-1BB與配體結(jié)合模式的保守性。對(duì)4-1BB激活型抗體utomilumab結(jié)合機(jī)制的分析發(fā)現(xiàn)，4-1BB的配體（4-1BBL）與激活型抗體utomilumab 結(jié)合4-1BB 的表位存在一定程度的重疊，而進(jìn)一步通過流式細(xì)胞術(shù)與Octet分子相互作用分析實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，進(jìn)一步表明二者結(jié)合4-1BB 時(shí)存在顯著的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，提示在utomilumab的作用過程中會(huì)阻斷4-1BBL介導(dǎo)的4-1BB活化信號(hào)。
通過對(duì)活化的T 細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞能夠表達(dá)單體（mono-4-1BB）和二體 (di-4-1BB) 兩種形式的4-1BB分子，并對(duì)兩種不同形式的4-1BB分子，尤其是di-4-1BB與配體作用的結(jié)合模式進(jìn)行了研究。研究表明4-1BBL 結(jié)合T 細(xì)胞表面的4-1BB 后不會(huì)對(duì)4-1BB產(chǎn)生廣泛交聯(lián)，并過度激活下游信號(hào)。文章提出了4-1BB結(jié)合配體及激活型抗體的作用模式，指出配體和激活型抗體介導(dǎo)的4-1BB交聯(lián)受到其獨(dú)特的結(jié)合模式的調(diào)控，且T細(xì)胞表面mono-4-1BB 和di-4-1BB分子的比例也是其信號(hào)活化的重要調(diào)節(jié)因素。
文章對(duì)4-1BB與其配體和激活型抗體作用模式的闡明，對(duì)于理解4-1BB分子活化的分子基礎(chǔ)及激活型抗體的作用機(jī)制具有重要意義。同時(shí)，該研究對(duì)于開發(fā)以4-1BB為代表的激活型免疫檢查點(diǎn)抗體藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。
近年來，該團(tuán)隊(duì)在免疫檢查點(diǎn)抗體藥物作用機(jī)制方面開展了系列研究工作，在PD-1, PD-L1及CTLA-4等靶點(diǎn)抗體藥物的結(jié)合機(jī)制，PD-1糖基化修飾對(duì)抗體藥物影響等方面取得了重要進(jìn)展，相繼發(fā)表在《Nature Communications》《Cell Research》《Protein Cell》等，為相關(guān)靶點(diǎn)藥物開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。
原文鏈接：
1.Li Y, Tan S, Zhang C,Chai Y, He M, Zhang CW, Wang Q, Tong Z, Liu K, Lei Y, Liu WJ, Liu Y, Tian Z,Cao X, Yan J, Qi J, Tien P, Gao S, Gao GF.Limited Cross-Linking of 4-1BB by4-1BB Ligand and the Agonist Monoclonal Antibody Utomilumab. Cell Rep. 2018 Oct23;25(4):909-920.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.073.
2.中科院微生物所：微生物所高福團(tuán)隊(duì)在4-1BB激活型抗體藥物作用機(jī)制研究中取得進(jìn)展
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