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壞死性小腸結腸炎是腸道-大腦疾病
壞死性小腸結腸炎(NEC)是一種致命疾病，是指腸粘膜損害和炎癥，嚴重時小腸可能發生壞死，引起腸穿孔和腹膜炎。壞死性小腸結腸炎主要發生在早產兒，其病因不完全清楚。體弱的早產兒小腸血供不足可能引起部分腸損傷，細菌侵入損壞的腸壁，在腸壁間產生氣體。如果小腸穿孔，腸腔內容物流出到腹腔，引起腹腔感染(腹膜炎)，感染可呈血源性播散(敗血癥)，甚至死亡。
約翰·霍普金斯大學研究人員在本周《科學轉化醫學》上發表的一篇報告中稱，通過使用壞死性小腸結腸炎(NEC)（這是一種潛在的致命疾病，會導致早產嬰兒忽然出現腸道壞死）的小鼠模型，他們發現了這種疾病的分子層面原因，而且它還與腦損傷相關。有了這一發現，該團隊將可以與研究腦部炎癥的同事共同努力，找出可逆轉小鼠腦損傷的潛在藥物。
David Hackam博士是約翰·霍普金斯大學的Garrett教授、兒童外科主任以及外科、兒科和分子生物學教授。他說：“對于NEC的原因還沒有明確的認識，針對嚴重病例的唯一解決方法，就是手術切除嬰兒壞死的腸道。但幸存的NEC患者仍存在包括嚴重認知障礙在內的后遺癥。這個問題直到最近才得以突破。”
雖然新生兒NEC的確切原因尚不清楚，但已知的情況是：這種疾病會出現在喂食配方奶粉、遭受細菌感染等壓力因素的早產兒身上。因此，研究小組開發了一種NEC小鼠模型，將新生小鼠與母鼠分開并喂食配方奶粉，每天兩次將它們置于低氧室中作為壓力源，持續4天。同時，為了確保它們有與患兒相同的腸道病菌，會向其喂食患有嚴重NEC嬰兒的糞便。根據Hackam的說法，這些小鼠不僅會出現NEC，它們的大腦也會出現與人類相同的損傷，在老年時也會出現腦功能受損。目前，他們正在準備了解導致這些小鼠患上NEC相關腦損傷的原因。
首先，他們研究了這些NEC小鼠大腦中的免疫細胞（即所謂的小膠質細胞）是否被激活，這意味著存在某種炎癥。結果是小膠質細胞的確被激活了。其他的研究還顯示出，一種叫做TLR4的蛋白質與腸道內的細菌相結合，也可以激活大腦中的小膠質細胞。于是他們通過基因工程改造小鼠，讓小膠質細胞不含TLR4，然后讓這些小鼠患上NEC。結果顯示這些小鼠沒有發生NEC相關的腦損傷，這表明TLR4是這種損傷的原因。
接下來，該團隊希望了解這種腸道疾病中的什么物質會導致腦損傷。他們之前的研究表明，腸道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示，胚胎發育期間的腸道中會出現很高水平的TLR4，但嬰兒足月誕生后就會下降。相反，早產兒腸道中的TLR4就會保持高水平狀態。NEC患兒腸道中的TLR4導致細胞釋放出另外一種蛋白質HMGB1。該團隊通過基因工程讓小鼠體內缺乏HMGB1，然后讓其患上NEC。這些小鼠大腦中小膠質細胞火花的程度，比患有NEC、未進行基因工程改造的小鼠更少，這意味著發炎腸道中的TLR4所產生的HMGB1，的確是NEC相關腦損傷的原因。
Hackam說：“約翰·霍普金斯大學一個最大的優勢在于，它擁有不同領域的優秀學者。我于2014年來到這里，Sujatha Kannan是我最初結識的同事之一。他那時正在研究兔子的腦損傷。他們最近的成果顯示可以為兔腦進行一種防止腦癱的抗癌治療。”所以他們決定合作，看看這種方法是否適用于患有NEC的老鼠。他們給患有NEC的小鼠喂食含抗氧化劑的納米顆粒藥物，用熒光分子標記以檢查小鼠大腦，查看發光分子積聚的位置。果然，他們發現大腦中發光的區域，正是小膠質細胞活化的位置。此外，這些小鼠大腦中含有較少的活化小膠質細胞，表明納米粒子藥物可以保護大腦免受NEC相關的腦損傷。
Hackam說：“我們真的要改變思維方式了，不要再將NEC視為一個腸道疾病，而是一種腸道-大腦疾病。”Hackam還說：“雖然這種疾病會立刻體現在腸道中，但新生兒科醫生也應該關注腦保護治療方法，包括更快進行手術、腸道休息和使用抗生素。
這是一種毀滅性的疾病，但現在我們更清楚地從分子層面了解它的基礎。我們迫切希望看到它是否適用于其他模型和患者，這樣才有可能最終更好地幫助這些嬰兒和他們的父母。”
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