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Science期刊及其子刊10篇論文揭示神經(jīng)精神疾病的根源
迄今為止對人類大腦開展的最全面的基因組分析針對它在發(fā)育期間經(jīng)歷的變化、它在個體之間的差異以及自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的根源提出了新的見解。
2018年12月14日，有10項研究發(fā)表在Science期刊及其兩個子刊Science Advances和Science Translational Medicine期刊上。其中的4項重要研究是由來自耶魯大學(xué)各種學(xué)科的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。耶魯大學(xué)正在發(fā)起一項雄心勃勃的將神經(jīng)科學(xué)與數(shù)據(jù)科學(xué)結(jié)合在一起的計劃。這4項研究解釋了15個研究機(jī)構(gòu)正在采用一系列新工具來尋找神經(jīng)精神疾?。╪europsychiatric disease）的分子基礎(chǔ)---這是美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）在2015年成立的PsychENCODE聯(lián)盟的目標(biāo)。
根據(jù)耶魯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)教授Mark Gerstein領(lǐng)導(dǎo)的兩項研究，針對單個基因的活性和在發(fā)育過程中控制它們的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)收集的數(shù)據(jù)允許數(shù)據(jù)科學(xué)家們能夠評估精神分裂癥和躁郁癥等疾病的風(fēng)險，而且評估的準(zhǔn)確性要比針對已知的遺傳風(fēng)險變異（genetic risk variant）的傳統(tǒng)分析高出6倍。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些遺傳風(fēng)險變異能夠在發(fā)育早期和一生中影響基因的功能，但是更可能以癥狀的形式自我表現(xiàn)出來，這是因為它們在不同的發(fā)育階段形成不同的網(wǎng)絡(luò)或模塊。
耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Nenad Sestan及其團(tuán)隊在兩項研究中解釋了為什么患上自閉癥和精神分裂癥等許多神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險會隨著時間的推移而發(fā)生變化。
健康的大腦發(fā)育和神經(jīng)功能依賴于對基因表達(dá)的精確調(diào)節(jié)，其中基因表達(dá)在人類大腦的不同區(qū)域和細(xì)胞類型中差異極大。Sestan團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在發(fā)育過程中，人類大腦的16個區(qū)域之間的細(xì)胞類型差異可能是一個決定遺傳風(fēng)險是否轉(zhuǎn)化為神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵因素。
他們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞類型和基因表達(dá)活性的最大變化發(fā)生在產(chǎn)前發(fā)育的早期，這種變化在妊娠晚期和兒童早期會下降，隨后在青春期早期開始再次增加。這種“杯狀（cup-like）”發(fā)育模式也在恒河猴（一種與人類存在密切親緣關(guān)系的靈長類動物）中呈現(xiàn)。此外，Sestan團(tuán)隊還鑒定出人類和恒河猴之間不同的大腦發(fā)育特征，包括人類童年晚期的獨(dú)特基因表達(dá)特征。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些發(fā)育變化最大的階段，風(fēng)險易感基因（risk susceptibility gene）往往會在某些大腦區(qū)域形成不同的網(wǎng)絡(luò)或模塊。與自閉癥相關(guān)的基因模塊傾向于在發(fā)育早期形成，而與精神分裂癥--- - 以及智商（IQ）和神經(jīng)質(zhì)（neuroticism）---相關(guān)的基因模塊往往在生命的后期形成。研究人員說，這可能解釋了為什么像自閉癥這樣的神經(jīng)精神疾病會在兒童早期出現(xiàn)，而精神分裂癥在成年早期出現(xiàn)。這一分析還揭示了與疾病相關(guān)的基因如何在特定細(xì)胞類型中表達(dá)，這有助于確定與特定疾病相關(guān)的遺傳變異的范圍和影響。 研究人員報道導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的分子事件可能比癥狀早出現(xiàn)數(shù)月甚至數(shù)年的時間。Sestan說，“疾病的風(fēng)險因素總是存在，但是它們在時間和空間上并不是同等表現(xiàn)出來。”
作為其中的一項研究的論文共同通訊作者，耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系教授和兒童研究中心教授Flora Vaccarino在一種生命系統(tǒng)中追蹤了大腦變化。研究人員誘導(dǎo)來自人體組織的人類干細(xì)胞發(fā)育成大腦類器官（brain organoids），即一系列神經(jīng)細(xì)胞類型的集合體，用于在體外細(xì)胞培養(yǎng)中模擬人類大腦的早期發(fā)育。這種大腦類器官再現(xiàn)了妊娠頭三個月的人類大腦發(fā)育，在此期間，神經(jīng)干細(xì)胞開始分化為組成大腦的多種神經(jīng)元類型。
這種生命系統(tǒng)允許研究人員隨著時間的推移鑒定并追蹤在早期皮層發(fā)育中有活性的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對自閉癥等發(fā)育障礙而言，這一時期存在著具有相當(dāng)大的遺傳風(fēng)險和環(huán)境風(fēng)險。他們發(fā)現(xiàn)，已知的自閉癥風(fēng)險基因以及控制它們活性的調(diào)節(jié)元件在這一階段在大腦類器官中高度表達(dá)。他們報道之前已與自閉癥相關(guān)并且破壞調(diào)節(jié)元件的遺傳風(fēng)險變異也在大腦類器官中是有活性的。Vaccarino說，“這種模式能夠潛在地揭示出這些遺傳風(fēng)險變異如何導(dǎo)致疾病?！?
PsychENCODE研究人員收集的這些大量信息已被組裝為可訪問的數(shù)據(jù)“地圖集（atlas）”。這就允許數(shù)據(jù)科學(xué)家們采用深度學(xué)習(xí)分析或受到人類認(rèn)知啟發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法找到抵抗人體中神經(jīng)精神疾病進(jìn)展的線索。比如，科學(xué)家們?nèi)缃衲軌驅(qū)碜詥渭?xì)胞測序的信息與針對“大塊”組織樣本的更多傳統(tǒng)基因組學(xué)測量結(jié)果整合在一起，并捕捉不同發(fā)育階段的大量人群之間的差異。這種方法使得Gerstein實(shí)驗室能夠證實(shí)不同個人之間的基因表達(dá)差異很大程度上歸因于基本的細(xì)胞類型（比如興奮性神經(jīng)元）的比例變化。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
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