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大腦：“我想減肥”，腸道：“不，你不想”！Nature揭示脂肪上癮的秘密
在生活節奏迅速加快的時代，高糖與高脂肪的食物往往成為人們的心頭好，即使在減肥的朋友，多半依然控制不住對熱量的渴望。研究發現，在多個國家，高糖和高脂肪加工食品的消費都出現了災難性的增長，這些飲食攝入的變化與營養不良的增加有關，包括代謝紊亂與營養過剩。
2022年9月7日哥倫比亞大學的Charles S. Zuker教授團隊在Nature發表一篇研究性文章，揭示了對高脂食物的偏好是因為腸道-大腦軸的存在，通過了解這種生物機制，干擾腸道到大腦的通路，將使人為干預暴飲暴食以及對抗肥胖、糖尿病和心血管疾病等成為可能。
糖和脂肪是必不可少的營養物質，動物進化出了38種味覺信號通路以檢測和反應甜味和脂肪的刺激。最近已經證實，對糖的偏好是由腸腦軸介導的，與味覺系統無關。那么，對脂肪的偏好是否也是同樣呢？
對脂肪的直接吸引依賴于味覺受體細胞中表達的TRPM5通道，但是如果脂肪偏好的發展不是味覺誘發的，而是通過攝入后介導的，那就應該獨立于TRPM5功能。正如預測的那樣，TRPM5敲除的動物仍然能夠發展出對脂肪的行為偏好。通過行為監測發現，隨著時間的推移，小鼠的飲食偏好從人工甜味劑逐漸轉變為脂肪，對脂肪的感知會引起強烈的食欲和感到滿足的反應。
那么，脂肪是如何激活大腦回路的呢？首先，研究人員利用單細胞數據和動物實驗，確定了脂肪激活迷走神經神經元，將脂肪信號從腸道傳遞給腦干中孤束尾核（cNST）的神經元。將Fos作為神經活動的信號，脂肪誘發了cNST的強烈雙側激活，cNST作為一個內感受信號的連接點，將腸腦軸的信息傳遞到大腦，并且實驗證實當這種腸道到大腦通路的基因沉默時消除了脂肪偏好的發展。
另外，通過比較驅動腸道與大腦之間對脂肪和糖偏好的通路，研究人員發現了兩個平行的系統，一個是基本營養素的通用傳感器，它對糖、脂肪和氨基酸的腸道刺激產生反應，而另一個僅由脂肪刺激激活。
那么腸道要怎么把這些營養信號傳遞給迷走神經呢？實驗數據表明，阻斷CCK（縮膽囊素）信號可以消除迷走神經糖/脂肪神經元的所有反應，也就是說，CCK是介導腸腦軸營養傳感的遞質。此外，通過使用單細胞RNA-seq圖譜和CRISPR/Cas9系統研究發現，表達Trpa1（瞬時受體電位定位蛋白1）的迷走神經簇對脂肪的腸道傳遞有選擇性的反應。
飲食中的脂肪，一旦攝入和消化，就被認為被許多假定的腸道受體所感知，包括脂肪酸轉位酶CD36和G蛋白偶聯受體GPR40和GPR120，這些受體中的一個或多個可能被用于通過腸道-大腦軸傳遞脂肪偏好。使用CRISPR-Cas9進行所有可能的組合的敲除，發現GPR40和GPR120是腸道脂肪信號傳遞給迷走神經的必要介質。而在GPR40/GPR120 突變體中，對脂肪刺激的先天反應不受影響，說明了味覺和腸道-大腦通路之間的根本差異。
基于以上研究，研究人員表明在攝入后的四個階段中的任一階段，對糖和脂肪到大腦信號進行遺傳或藥理封鎖，可以抑制營養偏好的發展，有助于解決人類的健康危機，具體如下：
(1)通過阻止糖或脂肪與相應的腸道受體結合；
(2)通過阻止激活的腸道細胞向迷走神經細胞發送信號；
(3)通過沉默糖或脂肪激活的迷走神經元，并阻止它們的信號傳遞到大腦；
(4)通過阻止接收腸道-大腦信號的cNST神經元向大腦其他部分傳播腸道糖或脂肪的存在。
簡而言之，這篇文章闡明了“喜歡”和“想要”之間的根本區別，并提出改變大腦對營養偏好的新策略。喜歡甜食和脂肪是食欲刺激的天生吸引力，是味覺系統激活的結果。另一方面，偏好糖和脂肪，是腸道-大腦軸調節的結果。
