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男性避孕藥又傳來好消息，但男人會用嗎？
“終于不用只讓女性吃藥”“希望盡快大規(guī)模上市”.......一位網(wǎng)友還評論道，“21世紀(jì)了，才發(fā)明出男生可以吃的（避孕）藥。”可即便這款藥被譽(yù)為“游戲規(guī)則的改變者”，在被批準(zhǔn)用于人類之前，它依舊還有很長的路要走。
事實(shí)上，找到有前景的男性避孕藥從來不是難事。半個(gè)多世紀(jì)以來，有多款男性避孕藥接連進(jìn)入動物試驗(yàn)或人體臨床試驗(yàn)，有不少也被證明效果優(yōu)異。但它們都在研發(fā)過程中遭遇了一定的阻礙——有些是因?yàn)橛^察到了不良反應(yīng)，而實(shí)際上，這些反應(yīng)，對于那些使用避孕藥的女性來說并不新鮮。
男女生殖系統(tǒng)的差異、性別平等的發(fā)展，推動著資本對市場的判斷、效益的考量，我們離一款可及且能被接受的男性避孕藥到底還有多遠(yuǎn)？
此前，有兩款激素類藥物完成了I期臨床，它們被認(rèn)為能有效抑制精子數(shù)量至“可避孕”狀態(tài)。但由于精子半衰期約為3個(gè)月，在獲得可靠的避孕效果前，要提前每天用藥持續(xù)數(shù)月，這已經(jīng)“勸退”了絕大部分男性。
這也是最新的這款藥物雖處于動物試驗(yàn)階段，卻已經(jīng)引起轟動的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，像避孕套一樣，一種名為TDI-11861的sAC 抑制劑或可實(shí)現(xiàn)隨時(shí)“按需使用”。
sAC（可溶性腺苷酸環(huán)化酶）是一種重要的信號蛋白，它在射精后活性增加，隨之引發(fā)的一系列生物學(xué)變化，是精子獲得受精能力的先決條件。科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)，通過基因工程技術(shù)敲除sAC基因的小鼠是不育的，同時(shí)，發(fā)生sAC基因突變的男性也會患上不育癥，但沒有其他健康問題。
既然瞄準(zhǔn)了sAC，研究人員希望實(shí)現(xiàn)的是“急性 sAC 抑制”，即快速起效，一定時(shí)間后自行恢復(fù)，“這樣就可以讓男性對自己的生育能力做出日常決定。”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院博士后研究員Melanie Balbach指出。
具體地，研究人員在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，僅單劑量的TDI-11861就能讓小鼠的精子“麻痹”2.5小時(shí)，在注射TDI-11861后0.5至2.5小時(shí)內(nèi)，雄性小鼠共進(jìn)行了52 次不同的交配嘗試，均未使雌性小鼠懷孕。相比之下，對照組中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕。
“它們在 30 分鐘到1小時(shí)內(nèi)就能起效。”Melanie Balbach博士稱。此后，隨者時(shí)間推移，TDI-11861的避孕效果快速下降，24小時(shí)后試驗(yàn)組小鼠均恢復(fù)了正常的生育功能，并在幾天后產(chǎn)下了幼崽。這些，都是目前其他實(shí)驗(yàn)性激素或非激素男性避孕藥無法實(shí)現(xiàn)的。
研究團(tuán)隊(duì)稱，希望能在不同的臨床前模型中重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果，并不斷優(yōu)化藥物，使其更適合人類使用。“這些實(shí)驗(yàn)將奠定基礎(chǔ)，最終在人體內(nèi)測試其對健康男性精子活力的影響。”
“體外射精失敗率高達(dá)20%。避孕套因使用認(rèn)知和方式等人為因素，失敗率達(dá)13%。而輸精管切除術(shù)盡管失敗率低于1%，但需要進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)且不可逆。”王春蘭說。
根據(jù)2022年3月聯(lián)合國人口基金會發(fā)布的一份新報(bào)告，全球每年總計(jì)1.21億次懷孕中，近一半是意外懷孕。這些女性將接受一系列具有潛在健康風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療手段來終止妊娠，又或者，她們在計(jì)劃之外生下孩子，人生軌跡從此發(fā)生改變。
事實(shí)上，早在上世紀(jì)50年代，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有前景的男性避孕候選藥物。在美國一項(xiàng)抗寄生蟲藥物的研究中，一款名為WIN18446（維甲酸抑制劑）的藥物無法殺死寄生蟲，卻抑制了精子的形成。在人身上進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)，精子數(shù)量直線下降，幾乎沒有副作用，并且一旦停藥就完全可逆。
就在人們都認(rèn)為首款男性避孕藥誕生在即時(shí)，一名試驗(yàn)者卻在飲酒后死亡，研究也就此中斷，很多年后學(xué)界才發(fā)現(xiàn)，就像“頭孢配酒”一樣，WIN18446會引起雙硫侖反應(yīng)。但幾乎同一時(shí)期，1960年人類首款女性避孕藥獲批上市。它也進(jìn)行了一項(xiàng)有爭議的試驗(yàn)，包括只有1500 名女性參與，一半人退出，三人死亡。
1970年后，科學(xué)界陸續(xù)重啟了男性避孕藥研究，如今多集中在激素療法。王春蘭也是從那時(shí)起致力于開發(fā)男性避孕的方法，但她告訴“我”，上世紀(jì)80年代至今，這些研究在全世界的進(jìn)展依舊緩慢。
2002年，一項(xiàng)對4大洲9個(gè)國家9000多名男性的調(diào)查顯示，55%的人愿意嘗試新型男性節(jié)育方法。在對避孕套不滿意的人群中，87%的人對男性避孕新方法感興趣。而2017年一項(xiàng)針對1500名18-44歲男性的調(diào)查顯示，超過80%的受訪者認(rèn)同，自己對節(jié)育負(fù)有共同或唯一責(zé)任。
但男人的承諾顯然不足以打動審評機(jī)構(gòu)和各類資本。王春蘭表示，制藥公司對男性避孕方法不感興趣。也正因如此，“相關(guān)研究主要依賴于世衛(wèi)組織、學(xué)術(shù)醫(yī)療中心以及政府支持，這些機(jī)構(gòu)不像制藥公司那樣，擁有完善的藥品研發(fā)模式和人員支持，也難以持續(xù)、大量投入資金。”
制藥公司“冷漠”背后的原因紛繁復(fù)雜，包括較大的生物學(xué)研發(fā)難度、不確定的真實(shí)市場需求，回報(bào)和投入不匹配等。此前，全球有多家制藥巨頭宣布放棄男性避孕藥管線，轉(zhuǎn)而投入獲益更大的心血管、腫瘤等領(lǐng)域。2012年，荷蘭制藥公司Organon就提出將進(jìn)行男性激素避孕藥研發(fā)，卻遭到董事會拒絕，最終研究因資金短缺，被迫停止。
歸結(jié)原因，雖然避孕是剛需，但鑒于女性是主要避孕方，男性主導(dǎo)的避孕市場發(fā)展?jié)摿τ邢蕖４送猓焉锵嚓P(guān)的風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)上也被認(rèn)為專屬于女性。
有數(shù)據(jù)指出，美國每年約有5萬名婦女患上“嚴(yán)重的孕產(chǎn)婦疾病”，在全球范圍內(nèi)，每年約有 295000名婦女在分娩期間和分娩后死亡。因而，出于獲益風(fēng)險(xiǎn)比考慮，盡管女性口服避孕藥存在一系列副作用，仍舊順利上市。
但男性則完全不同，由于不面臨任何的妊娠、分娩醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，市場對男性避孕藥副作用的容忍度幾乎為零。《科學(xué)》雜志曾指出，試圖尋找100%安全的男性避孕藥，可能是這類藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢的因素之一。
2016年，曾有一款極具前途的激素類藥物在試驗(yàn)中達(dá)到了預(yù)期避孕效果，但因?yàn)閳?bào)告了抑郁、情緒波動、性欲增加和痤瘡等副作用，試驗(yàn)被提前終止。這在當(dāng)時(shí)引起了強(qiáng)烈的公眾抗議，許多人指出，這些副作用對女性甚至不算“新聞”。
男性自身害怕使用，女性伴侶也充滿了疑慮。英國安格利亞魯斯金大學(xué)曾對134位女性做過調(diào)查。約一半的被調(diào)查者愿意讓男性伴侶服用避孕藥。但有70人稱，擔(dān)心男性伴侶會漏服藥物。“結(jié)果，意外懷孕的后果還是得女性承擔(dān)。”
美國華盛頓大學(xué)男性生殖研究專家John Amory在接受《藥學(xué)雜志》采訪時(shí)稱，“我們推測首款男性避孕藥將在未來5至10年內(nèi)上市，已經(jīng)推測了30年。”
John Amory教授沒有忘記WIN18446，他首先發(fā)現(xiàn)了WIN18446是通過阻斷乙醛脫氫酶，從而抑制了睪丸的視黃酸形成——它是精子形成的必須條件。相關(guān)研究在2013年發(fā)表于期刊Wiley Online Library。在發(fā)現(xiàn)這一原理十多年后，John Amory教授和團(tuán)隊(duì)一直專注于開發(fā)一種新藥。
“新的安全、可逆和可負(fù)擔(dān)的避孕方式，能幫助男性更多參與避孕責(zé)任，降低意外妊娠率。”王春蘭告訴“我”，“現(xiàn)在或是推動男性避孕藥研發(fā)的好時(shí)候。”截至2022年8月4日，據(jù)Pharmaceutical Technology報(bào)道，有10款男性避孕藥正在研發(fā)中，其中兩種已進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。
王春蘭告訴“我”，目前關(guān)于男性避孕藥的研究主要分為兩個(gè)方向，激素類和非激素類。“激素類男性避孕方法率先上市的可能性最大，尤其是凝膠劑型。”王春蘭稱，這類藥物主要含有雄激素和孕激素，難點(diǎn)之一在于，要準(zhǔn)確地平衡睪丸激素水平，使其不會高到能產(chǎn)生精子，又不會低到影響男性身體其他功能。
王春蘭團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，美國等多國有一款已上市的孕激素凝膠，在和睪酮（T）聯(lián)合使用時(shí)，能產(chǎn)生理想的避孕效果，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。該組合凝膠被稱為NES/T，如今已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在全球4大洲招募400多對夫婦。
β-MNTDC和DMAU是王春蘭參與研發(fā)的另外兩款候選藥物，同樣具有雄激素和孕激素的雙重作用。2022年，美國內(nèi)分泌學(xué)會年會介紹了兩款藥的Ⅰ期臨床結(jié)果——無嚴(yán)重不良事件，推斷兩款藥物都能有效抑制精子生成，避孕效果或與女性口服避孕藥相當(dāng)。目前，11-β-MNTDC進(jìn)入了Ⅱa期試驗(yàn)的受試者招募階段。
而離上市最近的，是印度科學(xué)家開發(fā)的RISUG人工凝膠注射劑，即向男性輸精管注射一種共聚物，避孕成功率為97.3%，一次注射后有效期13年，若要恢復(fù)生育功能，使用溶劑清洗凝膠即可。
遺憾的是，在2019年提交上市申請后，是否獲批至今仍無進(jìn)展。“這是世界上首款男性避孕藥，審批要格外謹(jǐn)慎，得保證該藥物不會有任何質(zhì)量問題。”印度藥品管理總局局長V.G.Somani表示。還有分析還指出，沒有看到關(guān)于人體內(nèi)RISUG可逆性的數(shù)據(jù)報(bào)告。
在我國，男性避孕藥最大的研究突破，來自于廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的“雷公藤內(nèi)酯酮”研究。2021年，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從中草藥雷公藤中純化、提取天然化合物雷公藤內(nèi)酯酮，在雄鼠、雄性食蟹猴體內(nèi)展現(xiàn)出可逆的避孕效果，相關(guān)成果當(dāng)年3月發(fā)表于《自然·通訊》，該文和同期的媒體報(bào)道都稱，成果會很快引起市場反應(yīng)，以雷公藤內(nèi)酯酮為主原料的男性避孕藥或在不久的將來走向市場。
“人們已經(jīng)準(zhǔn)備好采取新型避孕方法，學(xué)術(shù)界、政府、非營利組織和制藥企業(yè)應(yīng)該展開合作。”王春蘭強(qiáng)調(diào)。
但可預(yù)計(jì)的是，重重關(guān)卡依舊會擋在男性避孕藥的研發(fā)道路上。John Amory教授遭遇了數(shù)次資金中斷，RISUG的設(shè)計(jì)者Sujoy Guha教授為了研發(fā)，賣掉了自己的公寓。“（中國）這個(gè)方面鮮有人關(guān)注，國家不會在這方面投入。”國內(nèi)多名臨床一線醫(yī)生對“我”表示。
“首個(gè)男性避孕藥的開發(fā)之路將是最艱難的。”美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所Diana L. Blithe教授曾表示，“當(dāng)?shù)谝环N藥物問世，并且企業(yè)看到它是一種可行的、有利可圖的產(chǎn)品，才會在下一種藥物上投入更多的精力。”
對于sAC抑制劑來說也是如此。近20年前，學(xué)界就意識到sAC在精子激活中起著至關(guān)重要的作用，但制藥公司的興趣卻一直在減弱，直到TDI-11861及其系列研究的問世，這一希望被重新點(diǎn)燃。
今年年初，TDI-11861研發(fā)團(tuán)隊(duì)成立了一家名為Sacyl Pharmaceuticals的制藥公司，以幫助持續(xù)推進(jìn)該研究。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授Lonny Levin最近指出，“我希望有一天走進(jìn)藥店，能聽到一個(gè)男人說，我想要‘男性藥丸’。”
