聯系熱線：010-5231-2302
首頁 > 科研動態
推翻“端粒學說”？頂刊NEJM最新研究發現：延長“壽命計時器”端粒不一定延壽，甚至伴隨腫瘤風險上升！
長壽一直是人類長久以來的追求，從農耕時代到工業時代，再到今天飛速發展的科技時代，人類對于生存條件和社會生活的改善已經大大提高了健康和長壽的可能性。在改善環境以延長壽命的同時，隨著人們對于基因和染色體的深入研究，從人體內部機制調控細胞衰老和凋亡的可能性也逐漸出現在科學家們的視野。
曾在一次廣州的交流會現場，鐘南山院士就分享過關于人類壽命可通過染色體和基因調控的“端粒學說”。根據鐘南山院士分享的假說和猜想，如果端粒學說被進一步探究，那么人類達到120歲的壽命將不是一件難事。
端粒位于細胞內染色體的末端，對于染色體上所包含的基因信息有著保護作用。早在2009年，端粒對于染色體的保護機制和作用就曾作為一項著名的突破性研究獲得了諾貝爾獎。也由此，端粒的概念逐漸引起了科學家們的廣泛關注。
端粒作為染色體末端的保護和緩沖，其長度會隨著細胞的多次分裂而逐漸減短。因在細胞復制過程中，末端的片段無法被完整的復制，因而隨著每一次的細胞分裂，末端都會損失一點點，最終完全消失且無法再縮短。此時，細胞就會無法復制，進而導致細胞凋亡和人類機體的死亡。
因而，先前在科學界廣泛提出的“端粒學說”，主張通過觀察端粒的減短和損耗可以判斷壽命的長度，同時，猜想保持端粒的長度、或者減緩端粒的縮短，可以延長機體的衰老并延長壽命。因而，端粒也有著“壽命計時器”一稱。
然而，最新的研究可能推翻這一猜想，其研究內容對這一假說帶來了沖擊性的結果。通過延長端粒或減緩端粒縮減速度來延長壽命的假說可能需要被重新定義和思考。
5月4日，發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究引文“Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”和研究全文“Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”中，研究團隊進一步探究了與端粒增長或延緩減短相關的風險。這兩項研究揭示了端粒增長或延緩減短速率，并不一定與長壽相關，很可能伴隨著其他風險和疾病。
在文中，作者介紹了編碼蛋白質POT1的基因可以對保護端粒，進而與長端粒的形成和保持有關。如下圖中所示，正常人會隨著時間的推移，細胞中的端粒逐漸縮短，直至端?？s短至消失。而在研究中招募到的有著POT1基因突變的人類個體中，觀察到端?？s短得更慢，甚至變得更長。
與此同時，研究者發現，出生時攜帶POT1突變的人類個體隨著年齡的增長，會更容易出現不確定因素的克隆性造血 (CHIP) 。除了CHIP外，大多數POT1突變的攜帶者還患有良性或惡性腫瘤，例如淋巴瘤或黑色素瘤。
這些數據可能揭示一個POT1和CHIP之間的作用機制的模型。即變型后的POT1異?；钚詴е露肆Ｏ难舆t，甚至促使端粒隨著時間延長，并且同時，因端粒延長而實現的更多次的細胞分裂來反過來增加CHIP的擴展和克隆。進而通過克隆性造血來避免細胞衰老。值得注意的是，類似的克隆性造血在腫瘤和血液疾病中也非常常見，是腫瘤細胞得以進行非正常細胞復制和克隆的一種手段。換言之，與POT1突變相關的端粒增長機制，增長和促進了細胞的壽命和擴增，但也同時增加了細胞突變的可能性，并賦予了體細胞對于血液癌和其他腫瘤的易感性。
而在正常人體內（無POT1突變），帶有正常端粒消耗機制的細胞，會隨著時間的推移和每次細胞的分裂而使得端粒逐漸縮短。當端粒長度變得極短時，隨之而來的是衰老或細胞凋亡，而同時，細胞克?。òㄓ蒀HIP突變驅動的細胞克?。o法繼續復制和擴增。同時，細胞對于癌癥的易感性也相對POT1突變者較低。
17名POT1突變攜帶者的實體組織腫瘤和血液腫瘤病的良惡性診斷，及突變攜帶者年齡如圖2所示。死亡時的年齡用“d”表示。半角涂色的方塊代表良性腫瘤，而全涂方塊代表惡性腫瘤。下方標準的M表示男性，F則表示女性。該數據所顯示的所有個體的克隆性造血程度都達到了可診斷為不確定因素的克隆性造血的閾值（CHIP；即變異等位基因頻率≥2%）。
該數據圖反應了POT1突變攜帶者在具有不確定因素克隆性造血情況下（CHIP），良惡性腫瘤的高發性，以及在不同性別和年齡中的分布。
如圖3所示，黑線左側的POT1突變攜帶者，對比黑線右側的非攜帶者，具有更高的CHIP機制相關的突變風險，其中包括CHIP的表觀遺傳修飾突變，信號通路相關基因突變，和基因轉錄突變。
如研究結果所揭示，POT1突變帶來的端粒增長和損耗減緩，增加了細胞的存活和克隆，但隨之而來的是高頻診斷的不確定因素克隆性造血，進而也與更高頻出現的良惡性腫瘤疾病相關。
該研究對于“端粒學說”的正反面猜想做出了開拓性的貢獻。端粒的不斷損耗固然會揭示著細胞的衰老和個體逐漸走向生命的終點，但簡單地使得端粒增長或減緩損耗，并不見得是直接有利于健康和長壽。而人類壽命如何通過操控端粒來健康有效地延長，并同時減少腫瘤的病發率，將是一個復雜且尚待進一步深入探究的課題。
